Toujours en quête d'une meilleure façon de transmettre l'information sans que celle-ci ne soit découverte par un tiers parti, les cryptographes ne pouvaient se contenter du chiffrement monoalphabétique pour toujours. Plusieurs siècles après l'invention de ce dernier, lorsque le développement de l'analyse fréquencielle de la distribution des lettres dans les langages devint une discipline substantielle, le chiffrement utilisant un seul alphabet devint insuffisante. Il était donc dans le meilleur intérêt des différents communicateurs de concevoir une nouvelle façon de chiffrer l'information qui serait plus sûre.
On peut attribuer la plus grande percée dans le domaine de la cryptographie
à cette époque à Léon Battista Alberti qui, au
siècle, établit les fondations du chiffrement à substitution polyalphabétique.
Le principe n'était pas étranger: au lieu de n'utiliser qu'un seul
alphabet chiffré durant tout un message, comme dans tout chiffrement
à substitution monoalphabétique, on en utilise plusieurs. Ici, chaque
lettre de texte non chiffré ne correspond pas nécessairement toujours
à la même lettre chiffrée. Pour ce faire, on peut changer d'alphabet
périodiquement (à chaque nouvelle lettre du message, par exemple,
on augmente le décalage d'une lettre) ou utiliser un mot-clé pour
déterminer quel alphabet codera pour une certaine lettre. Cette dernière
méthode est utilisée dans le Chiffre de Vigenère. Ces avancements
cryptographiques rendirent alors le travail de cryptanalyse extrêmement
ardu, compte tenu que la seule méthode connue à cette époque, l'analyse
fréquencielle, venait subitement de devenir inutile.
Toutefois, Alberti ne réussit pas à rendre sa trouvaille pratique. Cette tâche revint principalement au diplomate Blaise de Vigenère qui est connu surtout pour son fameux Chiffre de Vigenère, un chiffrement polyalphabétique à 26 alphabets fonctionnant à l'aide de mots-clés.